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윌슨병과 스플라이싱 이상 유전병의 핵심은 돌연변이다. 하지만 그 돌연변이가 항상 유전자의 "내용"을 바꾸는 것만은 아니다. 때로는 내용을 읽는 방식, 편집하는 과정 자체에 오류가 생겨 질병이 발생하기도 한다. 윌슨병(Wilson’s disease)이 바로 그런 질환 중 하나다. 많은 윌슨병 환자들은 ATP7B 유전자에 구조적인 돌연변이를 갖고 있지만, 최근에는 유전자의 본문은 멀쩡해 보이지만 스플라이싱(splicing)이라는 RNA 가공 과정에서 문제가 발생해 단백질이 제대로 만들어지지 않는 사례가 보고되고 있다.
과정 정리
우리 몸의 유전자는 DNA → RNA → 단백질이라는 생물학적 흐름을 따른다. 이때 DNA로부터 복사된 전사체(pre-mRNA)는 그대로 단백질이 되지 않는다. 그 전 단계에서 인트론(intron)이라 불리는 불필요한 구간을 제거하고, 엑손(exon)이라 불리는 유용한 정보들만 연결하는 ‘스플라이싱’이라는 편집 과정을 거친다. 이때 스플라이싱 과정에서 잘못된 부위가 제거되거나 연결이 비정상적으로 이뤄질 경우, RNA는 본래 설계도와 다른 구조가 되며, 결과적으로 잘못된 단백질이 생성되거나 아예 생성이 중단된다.
| 1단계 | pre-mRNA 생성: DNA에서 RNA로 복사됨 |
| 2단계 | 인트론 제거: 불필요한 정보 제거 |
| 3단계 | 엑손 연결: 유용한 유전자 조각 결합 |
| 4단계 | mRNA 완성: 번역 가능한 RNA로 전환 |
| 5단계 | 단백질 합성: mRNA 정보에 따라 리보솜에서 단백질 생성 |
즉, 내용이 아니라 편집 실수로 병이 생길 수 있는 시대에 우리는 들어와 있다. 그리고 윌슨병 역시 그 대표적인 예다.
유전자 특징
ATP7B는 윌슨병의 원인 유전자다. 이 유전자는 간세포에서 구리를 배출하는 데 필수적인 단백질을 만든다. ATP7B 단백질이 없거나 기능이 저하되면, 구리는 체내에 축적되고 결국 간과 신경계를 포함한 여러 장기에 독성을 유발한다. ATP7B 유전자는 무려 21개의 엑손으로 이루어져 있으며, 다양한 부위에서 돌연변이 혹은 스플라이싱 이상이 보고되고 있다.
| 엑손 수 | 총 21개 엑손 |
| 유전자 길이 | 약 80kb 이상 |
| 단백질 크기 | 약 1465 아미노산 |
| 주요 기능 | 구리 수송 및 담즙 배출 조절 |
| 이상 시 결과 | 구리 축적 → 간염, 간경변, 신경학적 손상 등 |
ATP7B 유전자는 단순한 돌연변이뿐 아니라 정상적인 전사 이후의 가공 과정(스플라이싱)에서 문제가 생겨도 병을 유발할 수 있다.
윌슨병과 스플라이싱 이상 기전
윌슨병과 스플라이싱 이상 ATP7B 유전자에 스플라이싱 이상이 발생하는 경우, 인트론이 완전히 제거되지 않거나, 엑손의 일부가 탈락하거나, 비정상적인 엑손 간 연결이 발생하면서 단백질의 기능이 심각하게 손상된다. 특히 엑손 12, 14, 18 등에서 스플라이싱 오류가 자주 보고되며 이런 오류는 보통 splicing donor/acceptor site 돌연변이 또는 branch point 이상에서 비롯된다.
| 엑손 12 | 엑손 스킵핑 | 기능 단백질 생성 실패 |
| 엑손 14 | 인트론 잔류 | 비정상 번역 시작 또는 조기 종결 |
| 엑손 18 | 잘못된 스플라이스 사이트 사용 | 비정상 구조 단백질 생성 |
| 엑손 20 | 엑손 중복 삽입 | 프레임 시프트 및 단백질 기능 소실 |
정상적인 ATP7B 단백질의 생성이 중단되면, 설사 유전자 자체에 ‘내용’ 돌연변이가 없더라도 임상적으로 명백한 윌슨병 증상이 발현될 수 있다.
윌슨병과 스플라이싱 이상 진단
윌슨병과 스플라이싱 이상 기존 유전자 검사는 일반적으로 DNA 서열을 분석하는 방식이다. 하지만 스플라이싱 이상은 RNA 수준에서 발생하므로 DNA 검사로는 포착되지 않을 수 있다. 따라서 의심되는 경우에는 RNA 분석 특히 RT-PCR(역전사 중합효소 연쇄반응)이나 RNA sequencing을 통해 스플라이싱 오류를 검출해야 한다. 또한 최근에는 미세한 스플라이싱 변이를 검출할 수 있는 AI 기반 예측 소프트웨어와 in silico 분석 도구가 활발히 활용되고 있다.
| RT-PCR | RNA를 cDNA로 전환 후 변이 탐지 | 고전적이지만 신뢰도 높음 |
| RNA-Seq | 고해상도 전사체 분석 | 다양한 스플라이싱 이형 검출 가능 |
| SpliceAI 등 예측 툴 | 스플라이싱 변이 예측 알고리즘 | 선별 검사로 유용 |
| 미세배열(Microarray) | 엑손별 발현 패턴 확인 | 병용 시 진단 정확도 상승 |
스플라이싱 이상은 보이지 않는 유전자 결함이다. 이를 진단하기 위해서는 정밀한 RNA 기반 검사가 필요하다.
치료 가능성
일반적인 윌슨병 치료법은 D-penicillamine, 트리엔틴, 아연 보충 등을 통해 구리를 제거하거나 흡수를 억제하는 방식이다. 그러나 스플라이싱 이상이 병의 원인인 경우, 근본적인 치료는 불가능한 한계가 있다. 이러한 문제를 해결하기 위해 최근에는 ASO(antisense oligonucleotide) 기반 치료나 스플라이싱 조절 분자를 통한 치료 전략이 연구되고 있다. 이는 특정 스플라이싱 오류를 수정하여, 정상적인 mRNA 구조로 회복시키는 기전을 가진다.
| ASO (안티센스 올리고) | 오류 부위에 결합하여 정상 스플라이싱 유도 | 기능성 단백질 회복 |
| Small Molecule 조절제 | 스플라이싱 기계 복원 | mRNA 가공 정확도 상승 |
| 유전자 교정(CRISPR) | 스플라이싱 오류 유발 돌연변이 교정 | 원인 제거 가능 |
| mRNA 백신 플랫폼 | 정상 ATP7B mRNA 전달 | 단백질 보완 가능성 |
이러한 치료법은 아직 실험 단계이지만, 스플라이싱 이상이라는 보이지 않는 원인을 해결할 수 있는 실질적인 방법으로 기대되고 있다.
윌슨병과 스플라이싱 이상 실제
윌슨병과 스플라이싱 이상 여러 연구기관에서 ATP7B 유전자 스플라이싱 이상이 윌슨병을 유발하는 사례를 입증한 논문들이 보고되고 있다. 특히 무증상이지만 혈액검사에서 이상이 있는 가족력 환자들 중 일부는 DNA 검사에서 이상이 발견되지 않았지만, RNA 분석에서는 명확한 스플라이싱 오류가 확인되었다.
| 미국 NIH (2021) | 윌슨병 의심 환자 중 17%에서 스플라이싱 이상 발견 | 비전형 환자에서 필수 검사항목 |
| 독일 함부르크 의대 (2022) | ATP7B 엑손 14 스킵핑 환자 대상 ASO 실험 | 기능 단백질 발현 회복 성공 |
| 서울대학교병원 (2023) | 정상 유전형 환아에서 RNA 분석 통해 진단 | 가족 검사 확대의 필요성 강조 |
이러한 결과는 향후 윌슨병 진단의 패러다임이 DNA 중심에서 RNA 중심으로 이동하게 될 가능성을 시사한다.
임상적 활용
스플라이싱 이상은 단지 진단의 사각지대를 메우는 것이 아니다. 실제로 스플라이싱 오류가 있는 환자들은 질병의 발현 시기, 치료 반응성, 예후까지 기존 돌연변이 환자들과는 차이를 보이는 경우가 많다. 즉, 정밀의료(Personalized Medicine)를 위해서는 ATP7B의 구조적 결함만이 아니라 기능적 결함까지 포함한 통합적 유전자 정보가 필요하다.
| 조기 진단 | 비정형 환자에서 RNA 분석을 통해 조기 진단 가능 |
| 가족 선별검사 | 무증상 가족의 스플라이싱 이상 조기 발견 |
| 예후 예측 | 특정 스플라이싱 이상이 빠른 병기 진행과 연관 |
| 맞춤형 치료 | 스플라이싱 타깃 치료법 적용 대상 분류 |
이제는 질병을 유전자의 ‘문장’으로만 읽지 말고, 그 ‘편집 방식’까지 봐야 하는 시대다.
윌슨병과 스플라이싱 이상 윌슨병은 더 이상 단순한 유전자 돌연변이의 결과만은 아니다. RNA 가공 과정에서의 작은 오류, 특히 스플라이싱 이상이 질병의 주요 원인 중 하나로 확인되고 있으며 이는 진단과 치료, 예후 예측에 새로운 패러다임을 제시하고 있다.
ATP7B 유전자의 스플라이싱 오류는 겉으로는 멀쩡해 보이는 유전자가 실제로는 기능을 상실한 채 침묵하고 있는 이유를 설명해준다. 그리고 이 침묵은, 정밀한 RNA 분석과 새로운 분자치료 전략을 통해 다시 ‘목소리’를 되찾을 수 있다. 우리가 읽는 유전자의 이야기에는 내용만큼이나 편집이 중요하다. 윌슨병의 실마리는, 어쩌면 그 '편집의 흔적' 속에 숨겨져 있을지도 모른다.
